W najstarszych zachowanych dokumentach Zgorzelec pojawia się pod nazwą Villa Goreliz (1071), Yzcorelik, Yzcorzelik (1126), Drenow, Drzewniow (1131), Gorlez (1234), Gorliz, Gorlic (1238). Nazwę miasta utworzono najprawdopodobniej od czasownika "goreti" tj. gorzeć, palić, płonąć. W Polsce szlacheckiej nadnyski gród nazywano zazwyczaj Gerlicz, Gierlicz, Gorlic. W XIX wieku notowano wiele spolszczeń tej nazwy - Gorlice, Zgórzelec, Zgorzelica, Gorlicz, najczęściej jednak Zgorzelec i Zgorzelice. Tę ostatnią formę próbowano ożywić po II wojnie światowej, lecz w 1946 roku ostatecznie podjęto uchwałę o zatwierdzeniu nazwy Zgorzelec.

Najstarsza wzmianka o Zgorzelcu pojawia się dokumencie wystawionym przez cesarza Henryka IV w 1071 roku. Zgodnie z jego wolą biskupowi miśnieńskiemu Benonowi zostało przekazanych 8 łanów królewskich w "villa Goreliz". Kolejne wzmianki o miejscowości pochodzą z okresu panowania księcia Sobiesława - kronika czeska podaje, że w roku 1126 i 1131 książę kazał wznieść fortyfikacje nad brzegiem Nysy. Szczególnie silny wpływ na powstanie i rozwój miasta miało korzystne położenie komunikacyjne. To właśnie tutaj krzyżowały się najważniejsze szlaki ówczesnej Europy: Via Regia (Droga Królewska) oraz trakt z Pragi do portów bałtyckich. Tędy przejeżdżali kupcy, pielgrzymi, rycerze i koloniści niemieccy, a w okresach konfliktów zbrojnych z osady korzystało przede wszystkim wojsko. W XII wieku na lewym brzegu Nysy powstała osada kupiecka oraz kościół św. Mikołaja. Początkowo nie istniał most łączący obydwa brzegi Nysy Łużyckiej, a przez rzekę przeprawiano się wpław. Według najnowszych hipotez bród znajdował się przy ujściu potoku Lunitzbach, czyli nieco na północ od dzisiejszej ulicy Wrocławskiej.

W 1220 roku, dzięki akcji kolonizacyjnej Zgorzelec uzyskał prawa miejskie. W latach 50. XIII wieku w Zgorzelcu osiedliła się duża liczba flamandzkich sukienników - konieczna była rozbudowa miasta i utworzenie drugiego, Nowego Rynku - produkcja sukna rozsławiła szeroko gród nad Nysą. W latach 1253-1319 Zgorzelec wraz z Łużycami był pod panowaniem Askańczyków - jednak po śmierci margrabiego Waldemara Wielkiego przechodzi w panowanie Henryka I, księcia jaworskiego z rodu Piastów. W 1329 roku miasto powraca pod panowanie czeskie - następuje wyraźne wzmocnienie gospodarcze miasta, Zgorzelec uzyskuje cały szereg znaczących przywilejów m.in. wolność od cła w krajach Korony Czeskiej. W 1346 roku Zgorzelec był jednym ze współzałożycieli Związku Sześciu Miast - konfederacji skupiającej królewskie miasta Górnych Łużyc. Jednym z najważniejszych zadań Związku było powstrzymanie rozbojów ze strony awanturniczego rycerstwa. Zgorzelec, górując pod względem ekonomicznym i ludnościowym nad pozostałymi miastami, odgrywał kluczową rolę w Związku.

Szczyt potęgi miasta przypadł na II połowę XV i I połowę XVI wieku. Wzdłuż szlaku Via Regia, od Erfurtu do Wrocławia, nie było w tym czasie większego ośrodka miejskiego niż Zgorzelec. W 1415 roku w mieście i na przedmieściach żyło 7800 ludzi, w 1500 roku - 8000, a w 1533 roku - 10600. W XV i XVI wieku miasto uczestniczy w handlu międzynarodowym, występując w roli pośrednika gospodarczego pomiędzy krajami niemieckimi państwem polsko-litewskim, państwem moskiewskim i Węgrami. Wyrastają pierwsze fortuny patrycjuszy zgorzeleckich. Wielokrotny burmistrz Jerzy Emerich nazwany przez Macieja Korwina "królem ze Zgorzelca", był właścicielem miasteczka Sulików oraz szeregu wsi, m.in. Lasowa, Jerzmanek, Jędrzychowic, Żarskiej Wsi, Tylic i Wyręby.

Pierwszym poważnym ciosem dla miasta było orzeczenie Ferdynanda I Habsburga o cofnięciu przywilejów i konfiskacie posiadłości ziemskich. Utracone wskutek tego prerogatywy i dobra z czasem odzyskano, ale kosztem olbrzymich wydatków. Ponadregionalnego znaczenia sprzed 1547 roku miasto już nie odzyskało. Bardzo tragicznie w dziejach miasta zapisała się również wojna trzydziestoletnia - miasto było nieustannie zajmowane przez walczące ze sobą strony. Podczas tego wieloletniego konfliktu zbrojnego w Zgorzelcu miały miejsce ważne dla Łużyc wydarzenia polityczne - w 1635 roku ostatecznie zakończyło się władztwo czeskie na Górnych Łużycach i całe margrabstwo przeszło w dziedziczne posiadanie Wettynów.

W II połowie XVII wieku miasto powoli dźwigało się ze zniszczeń wojennych - ponownie rozwija się miejscowy handel i rzemiosło. Zgorzelec staje się najważniejszym ośrodkiem kulturalnym Łużyc, wielkim uznaniem cieszy się miejscowe Gimnazjum Augustum założone już w 1565 roku w budynku byłego klasztoru franciszkańskiego. Niestety w XVIII wieku hamująco na rozwój miasta zaczynają działać liczne wojny. Najazd szwedzki oraz wojny śląskie kosztują miasto ogromne sumy wydawane na kontrybucje oraz przymusowe dostawy żywności dla wojsk. Początek XIX wieku był również mało pomyślny dla miasta z uwagi na prowadzone wówczas wojny napoleońskie - przyniosły one miastu olbrzymie straty materialne i finansowe. Na mocy postanowień Kongresu Wiedeńskiego włączono Zgorzelec do państwa pruskiego. Pierwsze dwudziestolecie rządów pruskich nie było dla miasta zbyt pomyślne, ale zupełnie nowe możliwości otworzyły się dla miasta po założeniu Niemieckiego Związku Celnego (1834). W latach 30. i 40. miasto zaczęło odgrywać ważną rolę jako miejsce przeładunku śląskiego i dolnołużyckiego zboża. Jednocześnie wzmógł się eksport zgorzeleckiego sukna do niemieckich księstw naddunajskich, południowych Włoch, Grecji, Turcji, Persji, Indii i Chin. W połowie XIX stulecia miasto szybko wkracza na drogę industrializacji - rozwija się przemysł tekstylny, maszynowy, optyczny, ceramiczny i chemiczny. Duży wkład w ożywienie gospodarcze ma budowa nowych linii kolejowych. W latach 1846-1847 Zgorzelec uzyskał połączenie z Wrocławiem i Dreznem, a w kolejnych latach z Lubaniem i Żytawą.

8 maja 1945 roku miasto opanowują jednostki radzieckie. Latem 1945 r. w Poczdamie zadecydowano o przyłączeniu wschodniej, prawobrzeżnej części miasta do Polski. 6 lipca 1950 roku w gmachu zgorzeleckiego domu kultury podpisano układ pomiędzy PRL a NRD o wytyczeniu "Granicy Pokoju i Przyjaźni na Nysie Łużyckiej" - z czasem układ ten stał się znany właśnie jako Układ Zgorzelecki.

Na przełomie lat 40. i 50. w mieście osiedliło się tysiące Greków i Macedończyków prześladowanych w swej ojczyźnie z racji przekonań politycznych. W powojennej historii miasta przełomowe było rozpoczęcie pod koniec lat 50. budowy kombinatu paliwowo-energetycznego w Turowie. Miastu przypadła rola zaplecza zarówno mieszkaniowego, handlowego, jak i kulturalnego. Na początku lat 60. ludność miasta przekroczyła 20 tysięcy osób, by w 1975 roku osiągnąć ponad 30 tys. W 1957 roku wznowiono kolejowy ruch graniczny, a po wprowadzeniu w 1971 r. bezpaszportowego ruchu drogowego Zgorzelec stał się jednym z najważniejszych przejść granicznych na zachodzie kraju.

Wieloletnie kontakty miasta z Görlitz zaowocowały proklamowaniem Europamiasta w dniu 5 maja 1998 roku - w przyszłości ma powstać jeden organizm miejski, leżący po obu brzegach Nysy Łużyckiej.